這張顯微照片展示了被乳腺導(dǎo)管癌侵入的淋巴結(jié)，腫瘤已經(jīng)蔓延到了淋巴結(jié)外。（圖片來源：Nephron/Wikipedia）

弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的研究人員發(fā)現(xiàn)，阻斷一種特定的蛋白質(zhì)可以增加腫瘤對PARP抑制劑治療的敏感性。他們的工作發(fā)表在《科學(xué)》（Science）雜志上，表明聯(lián)合治療或許能為患遺傳性乳腺癌的病人改善療效。

包括乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌在內(nèi)的一些癌癥都是由BRCA1或BRCA2基因的變異造成的，這些基因?qū)NA修復(fù)十分重要。PARP抑制劑可以通過阻止其中的修復(fù)機制來利用癌癥的這一缺陷，在這種藥的幫助下，上述癌癥的療法得到了極大的改善。

（圖片來源：Pixabay）

然而在一些病例中，癌癥最終對該療法產(chǎn)生耐藥性，腫瘤再度開始野蠻地生長。尋找一些在癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性之前能將其有效消滅，或使其重新對藥物敏感的新方法，對于提高病人的生存率至關(guān)重要。

在此研究中，研究人員用來自人的細(xì)胞來篩選了對PARP抑制劑藥物敏感性有影響的蛋白質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)，阻斷一種叫DNPH1的蛋白質(zhì)可以讓缺乏BRCA基因的癌細(xì)胞對PARP抑制劑更加敏感，并在實驗中殺死了癌細(xì)胞。

重要的是，對PARP抑制劑耐受的細(xì)胞也能夠在該蛋白被阻斷的條件下被殺死。并且這種聯(lián)合用藥不會影響健康的細(xì)胞，本次成果說明DNPH1蛋白在將來的藥物研發(fā)中可作為一個充滿希望的靶點。

Stephen West是該論文的主要作者，也是弗朗西斯·克里克研究所DNA重組和修復(fù)實驗室的團(tuán)隊領(lǐng)導(dǎo)。他說：“PARP抑制劑是治療此類癌癥的重要突破，它延長了很多人的生命。然而病人們需要終身服用這種藥物，這可能會給予了腫瘤很多時間，讓它們能通過突變最終發(fā)展出耐藥性的?！?/p>

“我們想通過找到一種增強PARP抑制劑的方法來改善這些病人的治療過程，幫他們徹底地消滅癌癥。雖然還需要做很多工作，但是我們已經(jīng)在實驗室和臨床中找到了充滿希望的潛在聯(lián)合療法?！?/p>

（圖片來源：Pixabay）

在后來的研究中，研究人員揭開了DNPH1蛋白的作用。它就像“清道夫”一樣，將錯誤的核酸從用來構(gòu)筑DNA的核酸庫中移走。如果缺少這一步，這些‘垃圾’核酸就會被整合到DNA鏈上。而錯誤核酸的整合是讓細(xì)胞對PARP抑制劑的作用更敏感的關(guān)鍵因素。

該論文的主要作者，弗朗西斯·克里克研究所DNA重組和修復(fù)實驗室的博士后Kasper Fugger說：“通過探究DNPH1蛋白的功能并尋找與其相互作用的分子，我們對這個蛋白質(zhì)如何在細(xì)胞內(nèi)運作有了很好的理解。這種知識能幫我們研發(fā)一種特異性足夠強，能安全地應(yīng)用于人體的新型抑制劑藥物，來更有效地消滅癌細(xì)胞?！?/p>

研究人員目前正和藥企合作來研發(fā)DNPH1蛋白的抑制劑，如果臨床試驗顯示它安全有效，就能作為一種與PARP抑制劑聯(lián)用的癌癥療法來運用。

癌癥中的DNA修復(fù)是此前由克里克醫(yī)學(xué)舉辦的一個線上醫(yī)學(xué)會議的焦點。該會議是展示生物醫(yī)學(xué)中的重要進(jìn)展的系列活動之一，由實驗科學(xué)家和臨床醫(yī)生共同探討療法對患者的潛在影響。

翻譯：盧大山

審校：張哲

引進(jìn)來源：弗朗西斯克里克研究所


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