最近，來自普林斯頓大學(xué)的研究組在Zemer Gitai教授帶領(lǐng)下，開發(fā)了一種抗生素。這種新型抗生素可同時破壞細菌細胞壁及其細胞中的葉酸，從而達到強力消滅耐藥菌種、避免抗生素耐受的效果。 （圖片來源：Matilda Luk/普林斯頓大學(xué)通訊辦公室）

毒藥和箭頭，這兩種致命武器的結(jié)合能夠發(fā)揮前所未有的威力。日前，來自普林斯頓大學(xué)的研究組在《細胞》（Cell）雜志上發(fā)文，其發(fā)現(xiàn)的新抗生素SCH-79797正是治療細菌感染的“毒箭”。該藥通過同時擊穿細菌細胞壁（“箭頭”效應(yīng)）、破壞其細胞中的葉酸（“毒藥”效應(yīng)），從大腸桿菌到耐甲氧西林金葡菌（MRSA），無論多么強大的對手都可以輕松擊破,同時還能避免耐藥性的產(chǎn)生。

丹麥細菌學(xué)家Christain Gram將細菌分為革蘭陰性菌（Gram-negative）和革蘭陽性菌（Gram-positive）。革蘭陰性菌借助其外膜曾阻隔絕大多數(shù)抗生素，因此為防治感染增加了難度。事實上，30年來不曾有新型抗革蘭陰性菌藥物問世。

“研究的主要前景在于，新型抗生素對革蘭陰性、陽性細菌感染都適用，且不會引起細菌耐藥。然而，令我們最為興奮的是它的藥理機制：單個抗生素分子能夠同時發(fā)揮穿透作用和毒性作用。如果這種特性得到廣泛應(yīng)用，未來的抗生素將會更強大?！蔽恼碌馁Y深作者，普林斯頓大學(xué)生物學(xué)系教授Zemer Gitai解釋道。

細菌迅速耐藥一直是抗生素的普遍弱點，但是在這種新型抗生素的應(yīng)用過程中，研究者們未能誘導(dǎo)出任何耐藥性。Gitai教授表示：“這個結(jié)果非常激動人心，我們?yōu)樾滦涂股厝∶甀rresistin’?！?/p>

強效、抗耐藥、無人體毒性，這三種特性在抗生素中通常不可并存，然而新型抗生素卻得以兼顧。因此，與酒精、消毒液這類無差別攻擊人體細胞和細菌細胞的藥劑相比，新型抗生素對人體更安全。James Martin博士在畢業(yè)前一直致力于這項研究，他表示：“對于研發(fā)人員來說，這種抗生素的出現(xiàn)無異于點石成金——我的第一個挑戰(zhàn)就是向整個實驗室的人證明這是真的。”

然而，抗耐藥性是一把雙刃劍?？股匮芯客ǔ７譃樗膫€階段：尋找抗菌分子、培養(yǎng)繁殖細菌直至出現(xiàn)耐藥菌、分析耐藥菌變異機制、回顧闡釋抗生素抗菌原理。由于SCH-79797無法誘導(dǎo)耐藥菌，研究者們無法回顧其抗菌原理?！皬乃幬飸?yīng)用的角度上，抗耐藥性是福利；但從學(xué)術(shù)研究的角度上，它卻成了一個障礙?！盙itai解釋道。

研究者們目前面臨著兩個技術(shù)難題：證明不存在細菌對SCH-79797具有耐藥性，以及明確其抗菌機制。

邏輯上，利用實驗證偽是不可能的，故研究者們在文章中謹慎地使用“無法檢測的低頻耐藥”和“未檢出耐藥”之類措辭進行描述。但從目前實驗結(jié)果來看，SCH-79797的確具有抗耐藥性，因此他們?nèi)詫⑺麨镮rresistin。

為了證實SCH-79797的抗耐藥性，Martin不停改變菌種及培養(yǎng)方法，但無一能培養(yǎng)出耐藥菌。最終，他不得不使用最原始的辦法——在25天的周期內(nèi)不斷將細菌暴露在SCH-79797中。細菌每20分鐘繁衍一代，它們將有上百萬次機會產(chǎn)生耐藥性，然而全部失敗了。為了檢查研究方法的效力，研究組還使用了其他抗生素（新生霉素、甲氧芐啶、尼辛和慶大霉素）重復(fù)同樣方法，都成功誘導(dǎo)出了細菌耐藥性。

研究者們還嘗試利用難治性菌種進行測試，其中包括淋病奈瑟氏菌（Neisseria gonorrhoeae），一種被美國疾病控制預(yù)防中心列為“緊急威脅”類列表前五名的細菌。

“奈瑟菌是一種難治的多重耐藥菌，目前仍缺乏有效抗生素。傳統(tǒng)抗生素只對一些常見的感染還有效，例如我在兩年前犯膿毒性咽喉炎的時候用的盤尼西林G還是1928年研發(fā)的。但是淋病奈瑟菌擁有超強的耐藥性，從前作為‘最后防線’的抗奈瑟菌藥已經(jīng)變成了一線藥物，因此目前不存在奈瑟菌備用治療方案。這正是我們用這種細菌進行實驗的重要原因——我們可能攻破了奈瑟菌感染?！盙itai說。

研究者們從世界衛(wèi)生組織獲取了耐藥性最強的奈瑟菌菌種，此菌種對所有現(xiàn)存抗生素均耐藥。然而Gitai說：“Joe（Joseph Sheehan，本文的共同第一作者，Gitai實驗室的負責(zé)人）已經(jīng)證明，就連這種細菌也無法抵抗SCH-79797。我們得知這個消息真的非常激動?！?/p>

拆解“毒箭”

沒有耐藥菌作為研究資料，研究組成員花了許多年研究SCH-79797的抗菌機制。他們嘗試了多種研究方法，從盤尼西林時代的傳統(tǒng)技術(shù)一直到前沿尖端科技，最終，研究組們發(fā)現(xiàn)，單個SCH-79797可產(chǎn)生雙重抗菌作用，正如蘸有毒藥的箭頭。

其中，“箭頭”靶向革蘭陰性菌厚厚的外膜層，“毒藥”則分解葉酸（核酸合成的重要砌塊），二者的結(jié)合展現(xiàn)出超強的攻擊性?！颁h利的箭頭加上致命的毒藥——這樣一來，這種‘毒箭’分子的單藥運用效果就強于毒性藥物和靶向藥物的聯(lián)合用藥。”本文的另一位共同一作Benjamin Bratton說，他是分子生物學(xué)副研究員、Lewis Sigler Institute整合基因組學(xué)的講師。

起初，SCH-79797對人類細胞和細菌細胞不具選擇性，安全性很差。然而其衍生物Irresistin-16解決了這個問題，它對細菌的毒性是對人類細胞的1000倍。研究者們用Irresistin-16治愈了奈瑟菌感染的小鼠，證實了它的安全性。

新的希望

KC Huang是斯坦福大學(xué)生物工程、微生物和免疫學(xué)的教授，2004-2008年在普林斯頓大學(xué)作博士后，并未參與此研究。Huang解釋道：“‘毒箭’是一項完善而新穎的研究，以它為基礎(chǔ)，或許能夠推動一直進展緩慢的抗生素研發(fā)進程。它在單個分子中結(jié)合了兩種攻擊機制，這可以作為新型抗生素研發(fā)的靈感?！?/p>

研究中的一個亮點是，“毒藥”和“箭頭”的攻擊靶點都是哺乳動物和細菌所共有的。葉酸是哺乳動物的必需營養(yǎng)物質(zhì)，孕婦需要補充葉酸以防畸胎；細胞膜則是動物細胞的基本結(jié)構(gòu)之一。“這為我們點亮了一盞燈。人們由于怕誤傷到自身細胞，忽略了一大批可能的治療靶點——病原體和人類的共同結(jié)構(gòu)?！盙itai說。

“這項研究提示我們，需要回顧抗生素研發(fā)的歷程，跳出研發(fā)藥物的思維限制。從社會角度來看，抗生素研發(fā)的未來是非常樂觀的?！盚uang表示。

翻譯：韓佳桐

審校：劉宇航

引進來源：普林斯頓大學(xué)

引進鏈接：https://phys.org/news/2020-06-poisoned-arrow-defeat-antibiotic-resistant-bacteria.html


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