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T細(xì)胞（左）攻擊腫瘤細(xì)胞。圖片來源：Maurizio de angelis

能夠激活人體免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤的藥物，即檢查點(diǎn)抑制劑，多年來讓一些癌癥患者的病情得到了緩解。但還有很多患者并未從這一療法中受益。現(xiàn)在，研究人員發(fā)現(xiàn)一種傳統(tǒng)的抗抑郁藥可以增強(qiáng)這些抑制劑在老鼠身上的效力。這讓科學(xué)家推測，該藥也可以對人體發(fā)揮同樣的作用。

這是第一個建議發(fā)揮抗抑郁藥——名為單胺氧化酶抑制劑（MAOI）的酶——抗癌作用的研究，美國南加州大學(xué)生化學(xué)家、并未參加這項(xiàng)研究的陳實(shí)（音譯）評價說，新聯(lián)合療法可以讓對廣泛使用的檢查點(diǎn)抑制劑抗PD-1藥物沒有反應(yīng)的癌癥患者受益。

抗PD-1藥物會阻斷T細(xì)胞表面的一種分子，腫瘤用這種分子躲避免疫系統(tǒng)“衛(wèi)兵”。利用一種結(jié)合PD-1受體的表面蛋白，癌細(xì)胞會讓T細(xì)胞攻擊信號“剎車”。但僅僅用抗PD-1藥物解除這個被稱為檢查點(diǎn)的“剎車”是不夠的。

為了尋找其他可能促進(jìn)T細(xì)胞反應(yīng)的分子，加州大學(xué)洛杉磯分校癌癥免疫學(xué)家楊莉莉（音譯）和實(shí)驗(yàn)室成員研究了浸潤小鼠黑色素瘤的T細(xì)胞的基因表達(dá)。令他們驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤T細(xì)胞具有異常高的MAO-A基因活性，這種基因會破壞大腦中的多巴胺和血清素等情緒提升的神經(jīng)遞質(zhì)。MAO-A基因多年前被標(biāo)記為“勇士基因”，因?yàn)橐恍┠行泽w內(nèi)低水平的MAO-A活性與攻擊行為有關(guān)。但是高水平MAO-A基因活性與抑郁癥有關(guān)，因此人們在20世紀(jì)50年代開發(fā)了MAOI抗抑郁藥。

由于治療抑郁癥的新藥物副作用更少，目前MAOI的使用并不多，但它仍然是一種獲批藥物，這讓研究人員感到興奮，因?yàn)榭梢院芸煸诎┌Y患者身上進(jìn)行測試?！斑@讓我們投入到對這種分子的研究中。”楊莉莉說。

該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，免疫組織缺乏MAO-A蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)的腫瘤生長更緩慢，T細(xì)胞消耗更少，產(chǎn)生更多對癌細(xì)胞有毒的分子。研究人員給正常小鼠植入黑色素瘤或結(jié)腸癌細(xì)胞后注射了3種MAOI抗抑郁藥，結(jié)果腫瘤生長得更慢。在近日發(fā)表于《科學(xué)免疫學(xué)》的報告中，作者表示，將MAOI與抗PD-1藥物聯(lián)合使用比單獨(dú)使用任何一種藥物效果更好，能在一個月內(nèi)“殺滅”一些小鼠的腫瘤。

為了探索這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性，楊莉莉與團(tuán)隊(duì)搜索了黑色素瘤、結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌和宮頸癌患者腫瘤樣本的基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)腫瘤中MAO-A表達(dá)水平較高的患者浸潤性T細(xì)胞較少，而腫瘤中MAO-A表達(dá)水平較低的患者生存時間較短。

MAO-A酶在分解血清素中的作用似乎解釋了它如何幫助腫瘤避開T細(xì)胞。T細(xì)胞產(chǎn)生自己的血清素，幫助激活細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞，沒有它，這些細(xì)胞就失去了能量。楊莉莉希望，這項(xiàng)研究能夠激發(fā)臨床研究人員測試便宜、容易獲得的MAO-A與抗PD-1的結(jié)合藥物。該團(tuán)隊(duì)指出，在癌癥治療方案中加入MAOI也可能緩解抑郁癥。

哈佛大學(xué)分子免疫學(xué)家、PD-1通路共同發(fā)現(xiàn)者Gordon Freeman說，這篇新論文的發(fā)現(xiàn)是“基于良好科學(xué)基礎(chǔ)的非常有趣的結(jié)果”。他指出，在臨床試驗(yàn)中，抑制各種其他檢查點(diǎn)的藥物已經(jīng)與抗PD-1藥物聯(lián)合使用，但這些昂貴的治療方法并沒有取得“成功”。他補(bǔ)充說，如果一種抗PD-1藥物能夠與一種廉價的MAOI藥物結(jié)合，“將會成為一個優(yōu)勢”。（馮維維）

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abh2383